摘要：
人体细胞中的DNA每天都会遭受大量的内源性和外源性损伤，但这些细胞中的DNA损伤可以通过多种修复机制来保持基因组的保真性。不仅正常细胞可以使用这些修复途径，癌细胞也能在不断增殖的细胞中修复损伤的DNA。人体内DNA损伤修复（DNA damage response，DDR）过程主要有两种机制［1-4］：（1）聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose） polymerase，PARP］参与的DNA单链断裂后的损伤修复。（2）BRCA1/2基因参与的同源重组修复（双链修复）。这两种DNA损伤修复机制保障了遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。两种修复机制中的一种发生修复过程障碍时，另一种机制则可以代偿修复。如果细胞的这两种DNA损伤修复能力都受到抑制，则可能促进细胞的凋亡。随着对DDR的不断了解，PARP尽管主要作用于DNA的单链损伤修复，但也可协同BRCA修复DNA的双链损伤，当BRCA1/2突变失效时，PARP能接管BRCA在DNA修复过程中的作用。基于上述理论，在BRCA基因突变的肿瘤细胞中已经存在同源重组修复缺陷（Homologous Recombination Deficient，HRD），此时再应用PARP抑制剂，就能同时抑制单链断裂的损伤修复，使两种DNA损伤修复途径均出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用，即所谓的“合成致死”作用机制，也即PARP抑制剂杀灭癌细胞的主要机制。
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